Resistencia bacteriana a los antibióticos: panorama actual

En su más reciente informe anual sobre riesgos globales, el Foro Económico Mundial (WEF, por sus siglas en inglés) llegó a la conclusión de que “posiblemente el causante de los mayores riesgos en la salud humana se insertan al organismo en la forma de las bacterias resistentes a los antibióticos. Vivimos en un mundo donde las bacterias constituyen la mayor población del planeta, donde jamás seremos capaces de situarnos adelante de la curva de mutaciones de las mismas. Una prueba para nuestra resistencia es cuán lejos nos queremos situar detrás de las bacterias a esa curva en la que nos ponemos en comparación a las mismas”.

La comunidad se comporta para combatir este alarmante fenómeno de la resistencia bacteriana; las prácticas más tradicionales, que se caracterizan como los medios actualmente disponibles para ello son:

Implementar rigurosamente las prácticas reconocidas de prevención de la infección hospitalaria (lavado de las manos es un ejemplo evidente de la importancia de estas medidas rutinarias).

Uso correcto de los antibióticos actualmente disponibles, implementando cada vez más el procedimiento de extensión del antibiótico empleado, teniendo en cuenta los resultados de los exámenes microbiológicos y la respuesta clínica del paciente.

Desarrollo de nuevos antibióticos

Todas estas prácticas son esenciales y deben ser mantenidas y acentuadas. Sin embargo, el informe del WEF destaca el hecho de que la resistencia a los antibióticos y el colapso en la línea de investigación y desarrollo de nuevos antimicrobianos persisten crecientemente, a pesar de los esfuerzos sostenidos en todas estas áreas especificadas anteriormente. Concluyen en su informe que “en caso de que pretendamos desarrollar medidas que se contrapongan a este panorama, de modo duradero, serán necesarias nuevas ideas que complementen los enfoques tradicionales”.

El crecimiento de la resistencia a los antimicrobianos

La amenaza a la salud pública debido al crecimiento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es impulsada tanto por el uso adecuado como inadecuado de medicamentos anti-infecciosos utilizados en la salud humana y animal, así como en la producción de alimentos y, además, con medidas inadecuadas para controlar la diseminación de infecciones.

Reconociendo esta crisis de salud pública de varios países, agencias internacionales y otras organizaciones en todo el mundo han tomado medidas para combatirla a través de estrategias aplicadas en los sectores correspondientes. Varias resoluciones de la Asamblea Mundial de la Salud han advertido de acciones específicas relacionadas con la RAM. La Organización Mundial de la Salud (OMS), ha publicado su estrategia global para contener la RAM en 2001 y, en el Día Mundial de la Salud de 2011, invitó a los países a adherirse a un paquete de políticas de seis puntos:

1. Compromiso con un plan nacional de presupuesto integral que sea responsable y participe la sociedad civil
2. Refuerzo de la vigilancia y la capacidad de laboratorio
3. Garantía de acceso ininterrumpido a medicamentos esenciales de calidad garantizada
4. Regulación y promoción del uso racional de medicamentos en la ganadería y la garantía de una asistencia adecuada al paciente
5. Mejora de la prevención y control de infecciones
6. Promoción de la innovación, la investigación y el desarrollo de nuevas herramientas.

El libro de la OMS “La creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos. Opciones de acción”, describe ejemplos de políticas y experiencias de intervenciones relacionadas con la RAM en diferentes partes del mundo. También describe algunos de los avances realizados desde la publicación de la estrategia de la OMS de 2001. Llama la atención en áreas donde no existe el conocimiento, y donde son necesarias acciones urgentes. El objetivo del libro es sensibilizar sobre la RAM y estimular esfuerzos adicionales para cumplir con las recomendaciones esbozadas en la estrategia de 2001 y en el paquete de políticas del Día Mundial de la Salud 2011.

Es difícil imaginar lo difícil que se convertiría en los días de hoy el manejo clínico de los pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas, trasplantes, quimioterapia para el cáncer, inmunosuprimidos por el VIH o con enfermedades graves que requieren cuidados intensivos, en caso de que no estuvieran disponibles antimicrobianos eficaces.

Las bacterias son campeonas de la evolución, siendo que algunas de ellas se han adaptado de tal forma que pasaron a representar gravísimos desafíos clínicos en la práctica clínica en los días actuales.

Superbacterias, la resistencia a antibióticos marca una necesidad de nuevas alternativas para combartir los microrganismos

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Bacterias gran-positivas

Entre las bacterias gran-positivas, destacamos los Staphylococcus aureus oxacilina-resistentes (ORSA) y Enterococcus faecium, que representan enormes desafíos terapéuticos en los días actuales. La evolución de los ORSAs es un claro ejemplo de la adaptación genética de un microorganismo de forma a convertirse en patógeno multi-resistente. Después de la introducción de la penicilina y, posteriormente, de las isoxazolilpenicilinas (meticilina y oxacilina), S. aureus rápidamente ha desarrollado resistencia a estos antibióticos ß-lactámicos; en 2003, más del 50% de los S. aureus aislados en hospitales americanos eran SARM.

En esa época, pasó a ser ampliamente utilizada en la vancomicina para el tratamiento de los ORSA cuando también se evidenció el desarrollo de resistencia a los glicopeptídeos (vancomicina y teicoplanina): de inicio, de esta resistencia a la vancomicina era de pequeña monta, mediada por mutaciones definidas en la mayoría de las veces. Estas cepas fueron denominadas VISA (o GISA): Staphylococcus aureus intermediariamente resistentes a la vancomicina (o glicopeptídeo).

Posteriormente, se han reportado aislamientos de cepas de ORSA con un alto grado de resistencia a la vancomicina (S. aureus vancomicina-resistente o VRSA”). Tal resistencia se debe a la adquisición del “cluster” de genes vanA, originalmente descritos en los enterococos. Los VRSAs, de la misma manera como se compararon con otras cepas de MRSAs que causan infecciones en humanos, a menudo se muestran resistentes a muchas otras drogas, tales como la clindamicina, aminoglucósidos, sulfametoxazole-trimetoprima, rifampicina y fluoroquinolonas.

A pesar de que son menos virulentas en comparación con los ORSAs, los enterococos desde hace mucho tiempo se han presentado como dilemas terapéuticos, inicialmente debido a su “tolerancia” a la penicilina y vancomicina (que los inhiben, pero no los matan). Este fenómeno de la tolerancia ya fuera descrito en el final de la década de 1940, cuando se reportaron casos de fallos en el tratamiento de endocardites causadas por enterococos (resaltando que los enterococos constituyen el 3º agente más común de endocardites bacterianas), motivo por el cual pasó a ser norma la incorporación de una aminoglicosídeo a la penicilina para el tratamiento de estos casos. Sin embargo, es creciente el aislamiento de cepas de enterococos con un alto grado de resistencia a todos aminoglicosideos, de tal forma que, actualmente, esta combinación sinérgica no es útil para el tratamiento de estos casos de endocardites bacterianas.

Una serie de nuevos agentes vienen siendo utilizados como alternativas a la oxacilina y vancomicina, resaltando la linezolida y la daptomicina, ya disponibles comercialmente. La primera se trata de antibiótico con actividad bacteriostática, lo que limita su utilidad en casos de infecciones que se asocian a la bacteriemia. La segunda tiene como principal obstáculo a su empleo más generalizado de su inactivación por el surfactante pulmonar, lo que impide su actividad ante las infecciones pulmonares.

Bacterias gran-negativas: aún más preocupante

Si la situación es preocupante en lo que respecta a las infecciones por bacterias gran-positivas, es aún más alarmante cuando nos encontramos con las infecciones causadas por bacterias gran-negativas.

Las infecciones causadas por estas bacterias se relacionan con algunas características especialmente preocupantes. Estos patógenos son altamente eficientes en lo que se refiere a la adquisición de material genético que codifica los mecanismos asociados a la resistencia bacteriana y, además, también son muy eficaces en la optimización de la actividad funcional de estos genes, en especial cuando se encuentran con presión selectiva provocada por el empleo de antibióticos que inhiben de forma inadecuada. Además, ellas tienen disponibles una amplia gama de mecanismos de resistencia, lo que hace que, muchas veces, empleen múltiples mecanismos de resistencia a un determinado antibiótico. Por otro lado, esta riqueza de posibilidades de mecanismos de resistencia puede llevar a que uno de estos mecanismos puede asociarse al desarrollo de la resistencia compartida por diferentes antibióticos, incluso de diferentes familias.

Agravante: la reducción en el ritmo de desarrollo de nuevos antibióticos

Complicando aún más este panorama, se observa significativa reducción en el ritmo del desarrollo de nuevos antibióticos por parte de la industria farmacéutica. Estamos, por lo tanto, ante la situación en la que al lado de la creciente importancia de la resistencia bacteriana, nos encontramos necesitados del desarrollo de nuevos productos que contra ellas puedan presentar actividad.

Datos recientes del U. S. National Healthcare Safety Network, indican que las bacterias gran-negativas son responsables por más del 30% de las infecciones hospitalarias, constituyendo el agente más importante en los casos de neumonías asociadas a la ventilación mecánica (47%) y también en los casos de infección del tracto urinario (45%).

En las Unidades de cuidados Intensivos (Uci) norte-americanas, las bacterias gran-negativas son responsables de cerca del 70% de los casos de las infecciones, panorama que es también observado en otras regiones del mundo, incluyendo Brasil.

Los datos obtenidos a través del Sistema NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance System), entre 1986 y 2003, se pudo determinar la epidemiología de las infecciones por bacilos gran-negativos en la unidad de cuidados intensivos, en lo que se refiere a las principales infecciones ahí prevalentes: neumonías, las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ), infecciones del tracto urinario (ITU) y las infecciones del torrente sanguíneo (ICS).

Se han analizado más de 410.000 bacterias aisladas de pacientes que adquirieron la infección hospitalaria en la unidad de cuidados intensivos en el período entre 1986 y 2003. En 2003, los bacilos gran-negativos fueron responsables de un 23,8% de las ICSs, 65,2% de los casos de neumonía, un 33,8% de las ISQ y por 71,1% de los casos de ITU.

Incrementos significativos en los índices de resistencia fueron evidenciados de manera uniforme para ciertas combinaciones patógeno/antimicrobiano. Una amplia gama de microorganismos gran-negativos es responsable de las infecciones intra-hospitalarias, siendo bacterias de la familia Entero-bacteriácea las más comúnmente identificadas.

Desafortunadamente, microorganismos multi-resistentes, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y bacterias de la familia Entero-bacteriácea productoras de beta-lactamases de espectro expandido (BLEE) o, aún más preocupantemente, productoras de carbapenemase, cada vez son más comúnmente reportadas en todo el mundo.

Aunque las bacterias multi-resistentes Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemase y acinetobacter se reconocen como los más importantes retos terapéuticos en los días actuales, esta multi-resistencia se ha extendido a la mayoría de las bacterias de la familia Entero-bacteriácea, de modo que se han convertido también resistentes a la mayoría de los antimicrobianos, incluidos los más potentes.

Es también preocupante que la identificación de estas bacterias gran-negativas multi-resistentes también viene siendo aislada en pacientes previamente sanos, fuera del entorno hospitalario. Ejemplo de esta situación son los casos de ITUs causadas por E. coli resistentes al sulfametoxazole-trimetoprima, fluoroquinolonas o a ambos y que también es productora de ESBL8.

Hasta hace poco los antibióticos carbapenémicos, a ejemplo del meropenem e imipenem, siempre presentaban casi invariablemente actividad frente a los microorganismos gran-negativos; algunas cepas de estas bacterias han desarrollado formas muy eficaces para hacer frente a los antibióticos de esta clase:

  1. La producción de beta-lactamasas (denominadas carbapenemasas), que producen la desintegración de la molécula del antibiótico
  2. Cambios en las porinas presentes en la membrana externa de las bacterias, que terminan por bloquear la entrada de estos antibióticos
  3. “Bombeo” activo de la molécula del antibiótico para el exterior de la célula bacteriana.

El cuadro es aún más alarmante en la medida en que estas barreras de permeabilidad, así como las “bombas” de efluxo terminan por actuar delante de otras clases de antibióticos (por ejemplo, quinolonas, aminoglucósidos y tigeciclina).

Encontrándose con un panorama tan confuso, los infectólogos y clínicos vuelven su atención muchas veces hacia los productos farmacéuticos desarrollados hace décadas y que, por sus bajos índices actuales de resistencia, son rescatados a la línea de frente con resultados prácticos sorprendentes.

El reciclaje de los antibióticos y la creatividad del médico sin duda se constituyen en factores que pueden ayudar a que nos enfrentemos exitosamente con el panorama tan sombrío.

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