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Nuevos enfoques para proteger a personas en situación de riesgo de enfermedad de Huntington

En la enfermedad de Huntington, unos filamentos anormalmente largos de glutamina en la huntingtina (htt), denominados poliglutaminas, causan cambios sutiles en las funciones celulares que conducen a la neurodegeneración y la muerte. Los estudios han demostrado que la activación de la respuesta al choque térmico, una reacción celular al estrés, no funciona correctamente en la enfermedad de Huntington. En su investigación para comprender los efectos de la htt mutante cp,p el regulador principal de la respuesta de choque térmico, HSF1, los investigadores han descubierto que los blancos más afectados por el estrés no son los clásicos objetivos HSF1, sino que se asocian con toda una serie de funciones biológicas importantes. Su investigación se publica en la edición inaugural de la revista The Journal of Huntington’s Disease.

En el primer estudio del genoma completo de cómo las poliglutaminas (polyQ) alteran la actividad de HSF1 bajo condiciones de estrés, los investigadores encontraron que en condiciones normales, la función de HSF1 es muy similar en las células que transportan ya sea de tipo natural o mutante htt. Tras el choque térmico, diferencias mucho más dramáticas emergen en la unión de HSF1. Inesperadamente, los genes no regulados por HSF1 no eran clásicos objetivos HSF1, tales como chaperonas moleculares y genes que intervienen en la respuesta al estrés. Los genes que han perdido su vinculación se asociaron con una serie de funciones biológicas importantes y diferentes, como la actividad GTPasa, la unión del citoesqueleto y la adhesión focal. Trastornos en muchas de estas funciones se han relacionado con la enfermedad de Huntington en estudios anteriores, la investigación actual proporciona un posible mecanismo para explicar las observaciones anteriores.

El investigador Ernest Fraenkel, Profesor Asociado de Ingeniería Biológica del MIT, explica que el deterioro de la capacidad de HSF1 a responder al estrés en estas células es consistente con la evolución lenta de la enfermedad de Huntington. A pesar de que se expresa a través de todo el cuerpo, afecta principalmente al cuerpo estriado y a la corteza cerebral relativamente tarde en la vida. “Una hipótesis interesante es que los polyQ-expanded Htt sensibiliza a las células de varios tipos de estrés, pero no es lo suficientemente tóxico por sí mismo como para causar la muerte celular“, señala. “Hemos demostrado que la polyQ Htt embota significativamente, pero no eliminar completamente, la respuesta HSF1 mediada por el estrés HSF1. Con el tiempo, la reducción de la respuesta puede dar lugar a importantes daños y a la muerte celular“.

George Huntington

Front page of George Huntington’s communication, “On Chorea”; on the right is an 1872 photo of George Huntington (1850–1916), American physician

Los resultados plantean la posibilidad de que la activación de HSF1 podría ser una estrategia eficaz para la protección de las neuronas del estrés y los daños. Sin embargo, el Dr. Fraenkel señala que esta estrategia tendrá que superar una serie de obstáculos. “HSF1 está muy regulado, y el simple aumento de su expresión no puede aumentar los niveles de la forma activa de HSF1. Además, el aumento de los niveles de HSF1 puede aumentar el riesgo de cáncer, las células tumorales dependen de la actividad HSF1. Un análisis más detallado del papel de la HSF1 en la neurodegeneración y el cáncer son fundamentales para el descubrimiento de una estrategia segura y efectiva para el uso de la activación HSF1 en el tratamiento de la enfermedad de Huntington“.

En otro estudio publicado en la edición inaugural de la Journal of Huntington’s Disease, los investigadores descubren un nuevo marcador biológico que puede ser útil en el cribado de compuestos antioxidantes para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. El suero 8OHdG es signo de daño oxidativo en el ADN, y ha demostrado estar en niveles elevados en pacientes con enfermedad de Huntington y otros trastornos neurológicos. La coenzima Q (CoQ) es un antioxidante que puede retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington. También se sabe que se pueden disminuir los niveles 8OHdG en ratones con enfermedad de Huntington. Sin embargo, no se sabía si la dosificación de CoQ reduciría el 8OHdG en seres humanos.

Los investigadores administran CoQ a 14 pacientes con enfermedad de Huntington y 6 sujetos control sanos durante 20 semanas. Los participantes comenzaron a tomar dosis de 1200 mg/día, y se van aumentando dosis hasta la semana 8 a 3600 mg/día. Los niveles de CoQ se ensayaron en el comienzo del estudio y en las semanas 4, 8, 12, y 20. Cuatro individuos con la enfermedad de Huntington informaron de que estaban tomando la CoQ al comienzo del estudio.

El nivel basal de CoQ era elevado en los individuos con la enfermedad de Huntington en comparación con los controles sanos, incluso con los individuos que estaban tomando CoQ en el inicio del estudio que fueron excluidos, encontraron los investigadores. Los investigadores sugieren que los individuos con la enfermedad de Huntington pueden tener niveles naturalmente altos de CoQ, o algunos sujetos podrían haber suspendido recientemente el tratamiento con CoQ, que puede permanecer a niveles elevados en el organismo durante varias semanas.

La administración de CoQ condujo a una reducción de 8OHdG en individuos con enfermedad de Huntington. Aunque no sea significativa, encontraron una reducción similar en los controles sanos tratados con CoQ, lo que sugiere que el efecto de CoQ en 8OHdG puede ser inespecífico.

Nuestro estudio apoya la hipótesis de que el CoQ ejerce efectos antioxidantes en pacientes con enfermedad de Huntington y por lo tanto, es un tratamiento que necesita un estudio con mayor profundidad“. afirma el investigador principal, Kevin M. Biglan, profesor asociado de la Universidad de Rochester. “Si bien a partir de los datos actuales no se puede abordar el uso de 8OHdG como un marcador sustituto de la efectividad clínica de los antioxidantes en la enfermedad de Huntington, hemos establecido que 8OHdG puede servir como un marcador de la actividad farmacológica en una intervención“.

Vía

New Studies Hint at Possible Approaches to Protect Those at Risk for Huntington’s Disease

Más información

Polyglutamine Expanded Huntingtin Dramatically Alters the Genome-Wide Binding of HSF-1” by L. Riva, M. Koeva, F. Yildirim, et al. Journal of Huntington’s Disease, Volume 1/Issue 1 (June 2012), DOI 10.3233/JHD-2012-120020. Published by IOS Press.

Plasma 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine Levels in Huntington Disease and Healthy Controls Treated with Coenzyme Q” K.M. Biglan, E.R. Dorsey, R.V.V. Evans, et al. Journal of Huntington’s Disease, Volume 1/Issue 1 (June 2012), DOI 10.3233/JHD-2012-120007. Published by IOS Press.

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