Nuevas maneras de enfrentar la resistencia de los tumores

Una familia de compuestos, llamados MRT, podrían bloquear la vía de señalización de Hedgehog, una cascada de reacciones moleculares, cuya desregulación está implicada en varios tipos de cáncer, incluyendo tumores cerebrales y cáncer de piel. Supone un nuevo enfoque terapéutico para luchar contra los cánceres resistentes a los medicamentos.

La vía de señalización Hedgehog es una cascada de reacciones bioquímicas complejas. Muy activa durante la embriogénesis, participa en la proliferación y diferenciación de las células, así como en el desarrollo de muchos tejidos. En los adultos, juega un papel clave en el mantenimiento de las células madre en el cerebro. La desregulación de esta vía podría participar en el desarrollo de muchos tipos de cáncer, incluyendo tumores cerebrales que son muy agresivos en los niños.

Originalmente la disfunciones que afectan a la vía de Hedgehog, se encuentran en las mutaciones particulares de un receptor de membrana llamado Smoothened, un vínculo esencial con la activación de esta vía. Varias empresas farmacéuticas han desarrollado moléculas que pueden bloquearla. Con estos compuestos antagonistas de los receptores, se las arreglaron para detener el desarrollo de ciertos tumores.

Sin embargo, los experimentos en modelos animales y humanos han informado de la aparición de resistencias a estos tratamientos. Las nuevas mutaciones de las células tumorales llegan a anular la eficacia de los antagonistas de los responsables de la inactivación. Es por eso que es importante encontrar nuevas formas de hacerlo y entender mejor los mecanismos asociados a estas resistencias.

MRT83

MRT83, se puede ver en un modelo en tres dimensiones que podría ser utilizado en el futuro para destruir ciertos tipos de cáncer, los que no causan una disfunción de los receptores de Smoothened. Aun cuando no pudo pasar los ensayos clínicos, será útil para promover la comprensión de la vía de señalización Hedgehog. © F. Manetti

Los MRT, protección contra los tumores

El estudio, publicado en el Journal of Medicinal Chemistry proporciona nuevos elementos. Para descubrir nuevos compuestos antagonistas de Smoothened. el equipo de investigación coordinado por Martial Ruat, del Instituto de Neurobiología Alfred Fessard, adoptó una nueva estrategia: una proyección virtual de bancos de moléculas computarizadas. Entre las 500000 moléculas que figuran en estos bancos, se buscó a aquellas cuya estructura es capaz de producir el mismo efecto que las moléculas conocidas que bloquean el receptor.

Sobre una veintena de moléculas candidatas, sólo una ha sido seleccionada. Modificando ligeramente su estructura para optimizar los resultados, los investigadores han descubierto una familia de compuestos, llamados MRT. Luego, probaron su actividad biológica en cultivos de células de ratón. Resultado: Los compuestos MRT, en especial uno de ellos, el acylguanidine MRT83, bloqueando la proliferación celular sospechosa de causar tumores cerebrales. Además, estos nuevos compuestos inhiben la actividad Smoothened con igual o mayor eficacia que los compuestos ya conocidos.

Varios años de pruebas se necesitan antes de tener en el mercado los nuevos compuestos prometedores compuestos de MRT. Sin embargo, sus propiedades se podrían utilizar para obtener más información acerca de cómo es la estructura tridimensional y la ubicación de los receptores de Smoothened. Los compuestos MRT ayudarán a comprender el origen de la resistencia que desarrollaron tumores. Este trabajo podría conducir al descubrimiento de nuevos objetivos y estrategias terapéuticas para combatir ciertos tipos de cáncer.

célula cancerosa

El MRT podía luchar contra ciertos tipos de cáncer, incluyendo las células tumorales de la piel, como la que se observa en esta imagen. A medida que avanza la investigación y disminuye la mortalidad, el MRT se ve limitado por los mecanismos establecidos por los tumores resistentes. De ahí la necesidad de nuevas terapias. © Wellcome Images, Flickr, creative commons by nc nd 2.0

Más información

Acylthiourea, Acylurea, and Acylguanidine Derivatives with Potent Hedgehog Inhibiting Activity

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