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La metilación del ARN cambia nuestra concepción de la expresión génica

El ARN mensajero, el intermediario entre el ADN y las proteínas, esas moléculas que serían el blanco de pequeñas modificaciones químicas, modificando la expresión génica. Este mecanismo fundamental podría afectar a diferentes enfermedades humanas como la obesidad, el autismo, la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia.

Todos los genes no se expresan de la misma forma. Algunas regiones de ADN a veces se puede equipar con un grupo metilo (CH3), que bloquea los mecanismos de transcripción y, finalmente, la síntesis de proteínas. Este proceso, llamado epigenética, interviene en la expresión génica. Es muy dependiente de factores ambientales como el estrés, el tabaquismo o la actividad física.

Los investigadores de la Universidad de Cornell en Nueva York han descubierto que el ARNm (mensajero), también podría someterse a la metilación, probablemente afectando a la regulación de genes. Samie Jaffrey, el biólogo que dirigió el trabajo, comparte su asombro: “Hemos descubierto algo fundamental en biología. Algo que estaba desde el principio y de lo que nadie se había dado cuenta“.

El ARNm metilado, un mecanismo fundamental

Los investigadores explican en la revista Cell que el 20% del ARNm se encuentra con uno de sus constituyentes, la adenina, complementado por un grupo metilo unido al átomo de nitrógeno en la posición 6 de la molécula (A6M, véase la Figura a continuación). Sin embargo, todos los tejidos no son iguales. Este ARNm desnaturalizado se encuentra principalmente en el cerebro, el hígado y los riñones, de acuerdo con su investigación en ratas y tejidos humanos. En el embrión, los niveles se incrementaron hasta en un factor 70 en el cerebro durante las últimas etapas de crecimiento, lo que sugiere su implicación en el desarrollo.

El uso de dos anticuerpos específicos para la adenina A6M, hizo posible secuenciar las diversas líneas de ARN. Interesantemente, la metilación se concentra principalmente cerca del codon stop, un trío de nucleótidos portados por los ARN que indican el final de la secuencia a traducir. Esta situación obliga a una estrecha relación entre adeninas metiladas y ribosomas, que ensamblan los aminoácidos que constituyen las proteínas. Esta es quizás una manera de definir la cantidad de proteínas que deben ser sintetizadas, y cuando, según los investigadores.

representación simplificada de la adenina

Esta es la representación simplificada de la adenina, un componente del ADN y ARN. Los autores de este estudio demostraron que el átomo de nitrógeno en la posición 6 "podría ser metilado", es decir, que sería tapado por un grupo CH3 en lugar de uno de los dos átomos hidrógeno (grupo H2). © Robin Leclercq, Wikipedia, DP

Esto probablemente sería crucial para un gran número de especies animales, los biólogos han observado que los sitios dotados de regiones A6M fueron altamente conservadas a través de la evolución, lo que implica que el proceso ha existido durante cientos de millones años.

Implicaciones para la obesidad y los trastornos del cerebro

Ahora que el resultado cae, no parece tan sorprendente. De hecho, el ADN, las proteínas, el ARNt (de transferencia) o el ARNr (ribosómico), todos sufren metilación. ¿Por qué habría de ser el ARNm una excepción? Un estudio de 1975 afirmó haber visto esto, pero los autores cuestionaron la pertinencia de su descubrimiento, y temían que sus muestras estaban contaminadas con otros ARN. Tal vez no, después de todo…

Esto abre perspectivas terapéuticas potencialmente interesantes. Los autores mostraron que la presencia o ausencia de grupos metilo transportados por la adenina dependía de la actividad de una enzima codificada por el gen Fto (fat mass obesity-associated), que elimina el exceso de carbono. El nombre de este gen viene del hecho de que una de sus variantes, hiperactiva, aumenta el riesgo de obesidad en un 70% para el portador. Estaría desregulado en mil millones de personas. Estos datos sugieren que la metilación del ARNm juega un papel importante en el metabolismo.

La obesidad no es la única incriminada. Otras afecciones también conocidas podrían recibir nuevas opciones de tratamiento de este fenómeno, como algunos tipos de cáncer, autismo, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia. Este camino tiene que ser aún más explorado y podría darnos más sorpresas.

ARN

El ARNm difiere del ADN en varios aspectos: en primer lugar se presenta como una sola hebra, el uracilo reemplaza a la timina (salvo excepciones). Hasta ahora, pensábamos que no se sometía a la metilación... © Vossman, Wikipedia, creative commons by nc sa 3.0

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